1.1 Descubrimiento e historia

El sistema endocannabinoide (SEC) irrumpió en la escena científica cuando se identificaron y caracterizaron los principales componentes del cannabis, especialmente el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) , principal responsable de los efectos psicoactivos. El hallazgo de receptores específicos en el cerebro y en diversos tejidos corporales abrió la puerta a un campo de investigación fascinante, que ha revelado múltiples funciones biológicas de este sistema [1].

1.2 Componentes principales

El SEC se compone de:

• Receptores cannabinoides : denominados CB1 y CB2 .
  
  

• Endocannabinoides : moléculas producidas por el organismo, como la anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) .
  
  

• Enzimas que regulan la síntesis y la degradación de estos endocannabinoides (por ejemplo, FAAH y MAGL ).
  
  

1.3 Localización de los receptores

• Receptor CB1 : Predomina en el sistema nervioso central, especialmente en regiones como la corteza cerebral, hipocampo, cerebelo y ganglios basales. También se encuentra en menor proporción en varios tejidos periféricos (hígado, músculos, tejido adiposo, entre otros).
  
  

• Receptor CB2 : Se localiza preferentemente en células del sistema inmune (bazo, amígdalas y linfocitos). Además, aparece en menor medida en el cerebro, sobre todo bajo condiciones de neuroinflamación [2].
  
  

1.4 Relevancia fisiológica

El SEC actúa como un regulador fundamental de la homeostasis , influyendo en:

• La respuesta al dolor y la inflamación .
  
  

• El apetito y el metabolismo energético .
  
  

• La memoria y el estado de ánimo .
  
  

• Diversas respuestas inmunológicas .
  
  

2. Tipos de cannabinoides

2.1 Fitocannabinoides

Provenientes de la planta de cannabis ( Cannabis sativa L. ), los fitocannabinoides de mayor interés científico y clínico incluyen:

• THC (Δ9-tetrahidrocannabinol) : Principal componente psicoactivo con propiedades analgésicas, antieméticas y estimulantes del apetito.
  
  

• CBD (cannabidiol) : No psicoactivo; exhibe efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes y antiinflamatorios [3].
  
  

• CBN (cannabinol) : Aumento de la degradación del THC; se investiga por posibles efectos sedantes y analgésicos.
  
  

• CBC (cannabicromeno) : Posee escasa actividad psicoactiva, pero exhibe un prometedor potencial analgésico y antiinflamatorio.
  
  

2.2 Endocannabinoides

• Anandamida (AEA) : Descubierta en 1992, muestra afinidad preferente por el receptor CB1.
  
  

• 2-araquidonoilglicerol (2-AG) : Más abundante que la AEA, con afinidad tanto por CB1 como por CB2.
  
  

Ambas moléculas se generan “bajo demanda” y se degradan velozmente por enzimas específicas, lo que las distingue de otros neurotransmisores.

2.3 Cannabinoides sintéticos

Diseñados para imitar o modular la actividad de los cannabinoides naturales, algunos compuestos sintéticos (p. ej., dronabinol y nabilona) se emplean con finos terapéuticos, sobre todo para controlar náuseas y vómitos asociados a quimioterapia, o para estimular el apetito en casos de anorexia y caquexia [4]. Sin embargo, cabe señalar que ciertos cannabinoides sintéticos de origen ilícito presentan perfiles de seguridad inciertos y potencialmente peligrosos.

3. Vías de Administración y Farmacocinética

3.1 Inhalación (fumar o vaporizar)

• Inicio de acción : Rápido (cuestión de minutos).
  
  

• Biodisponibilidad : Entre 10% y 35%.
  
  

• Ventajas : Permite un ajuste casi inmediato de la dosis según el efecto percibido.
  
  

• Desventajas : Riesgos relacionados con la inhalación de humo si se consume mediante combustión.
  
  

3.2 Vía oral (cápsulas, aceites, comestibles)

• Inicio de acción : Más lento (30-90 minutos).
  
  

• Biodisponibilidad : Relativamente baja (4%-20%) por el metabolismo hepático de primer paso.
  
  

• Ventajas : Efecto prolongado y posibilidad de dosis estandarizadas.
  
  

• Desventajas : Absorción irregular y retraso en la aparición del efecto.
  
  

3.3 Vía tópica y transdérmica

• Formulaciones : Cremas, ungüentos o parches.
  
  

• Ventajas : Acción local en músculos, piel y articulaciones con menor penetración sistémica.
  
  

• Aplicaciones : Control de dolor localizado, inflamación y trastornos dermatológicos.
  
  

3.4 Vía sublingual

• Ejemplo : Aceites o tinturas administradas bajo la lengua.
  
  

• Ventajas : Absorción más rápida que la vía oral y evita en parte el metabolismo de primer paso.
  
  

• Indicaciones : Manejo de dolor, ansiedad y epilepsia, de acuerdo con protocolos establecidos.
  
  

4. Usos Potenciales y Aplicaciones Clínicas

4.1 Dolor crónico

Diversos estudios señalan que los cannabinoides pueden ejercer efectos analgésicos en dolor neuropático y dolor oncológico [5]. Los pacientes suelen experimentar un alivio considerable, en ocasiones con menores efectos secundarios que los opioides tradicionales.

4.2 Epilepsia

El cannabidiol (CBD) destaca por su eficacia en formas de epilepsia refractaria, incluyendo el síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut, según ensayos clínicos que muestran reducciones significativas en la frecuencia de crisis [6].

4.3 Esclerosis Múltiple

Formulaciones combinadas de THC/CBD han sido aprobadas en diferentes países para paliar la espasticidad y el dolor en la esclerosis múltiple. Estudios señalan mejoras en la calidad de vida y en la reducción de espasmos musculares.

4.4 Ansiedad e insomnio

Las propiedades ansiolíticas y el potencial efecto benéfico sobre el sueño del CBD están bajo investigación activa. No obstante, se requieren ensayos clínicos amplios y bien controlados para establecer dosis, pautas de uso y duración del tratamiento.

4.5 Náuseas y vómitos

Fármacos como dronabinol (THC sintético) y nabilona se utilizan para tratar náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, particularmente en pacientes que no responden a las terapias antieméticas convencionales.

4.6 Otras afecciones

• Dolor reumático e inflamatorio : El efecto modulador de los cannabinoides sobre la respuesta inflamatoria ofrece un potencial terapéutico notable.
  
  

• Trastornos neurodegenerativos (Alzheimer, Parkinson): Investigaciones preliminares apuntan a un posible papel neuroprotector.
  
  

5. Seguridad, Contraindicaciones y Efectos Adversos

5.1 Riesgos y efectos adversos

• Efectos psicoactivos indeseados (mareo, euforia excesiva, desorientación).
  
  

• Incremento en la frecuencia cardíaca y, en casos puntuales, hipotensión ortostática .
  
  

• Alteraciones en la memoria y la atención (especialmente con THC).
  
  

• Riesgo de dependencia y abuso , sobre todo en variedades con alto contenido de THC.
  
  

5.2 Interacciones farmacológicas

Los cannabinoides pueden alterar el metabolismo de fármacos procesados ​​por el sistema de citocromos P450 (CYP3A4, CYP2C9). Se recomienda especial precaución cuando se combinan con anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos y otros fármacos de estrecho margen terapéutico [7].

5.3 Contraindicaciones

• Antecedentes personales o familiares de psicosis o esquizofrenia (el THC puede exacerbar los síntomas).
  
  

• Embarazo y lactancia (escasez de evidencia sólida sobre seguridad).
  
  

• Cardiopatías severas (potenciales alteraciones de la frecuencia cardíaca y la presión arterial).
  
  

5.4 Necesidad de más investigación

Aunque el volumen de publicaciones científicas crece cada año, se necesitan ensayos clínicos controlados con mayor número de participantes y más duración para definir protocolos de dosis y entender mejor los perfiles de seguridad a largo plazo.

6. Legislación y Aspectos Éticos

La regulación del cannabis medicinal varía considerablemente según la región:

• América del Norte : Canadá legaliza el uso recreativo y medicinal a nivel federal. En Estados Unidos, la normativa varía según el estado: algunos permiten uso médico y/o recreativo; otros lo prohíben.
  
  

• Europa : Países como Alemania y Países Bajos avanzan en la regulación de productos medicinales a base de cannabis.
  
  

• Latinoamérica : Uruguay lidera con una legalización amplia. Otros países (Argentina, Colombia, México) permiten el uso de medicamentos bajo normas específicas.
  
  

En cuanto a la ética , destacan:

• El acceso a pacientes que podrían beneficiarse del cannabis.
  
  

• La prevención del uso indebido o recreativo irresponsable.
  
  

• El fomento de investigaciones rigurosas que sirven de base para políticas públicas y clínicas.
  
  

7. Estado Actual de la Investigación

Las líneas de investigación más destacadas se enfocan en:

• Descubrimiento de nuevas moléculas y fitocannabinoides con dianas terapéuticas específicas (p. ej., THCV, CBG).
  
  

• Terapias combinadas con medicamentos convencionales para optimizar resultados.
  
  

• Definición de dosis óptimas y formulaciones específicas para cada patología.
  
  

• Estudio del efecto “entourage” , es decir, la sinergia entre múltiples cannabinoides y terpenos que podría potenciar la eficacia clínica.
  
  

Persisten brechas de conocimiento respecto a la seguridad a largo plazo, la influencia de factores genéticos (farmacogenética) y la comparación de la respuesta a cannabinoides entre distintos grupos poblacionales.

Conclusiones y perspectivas

El potencial terapéutico del cannabis médico en campos como el dolor crónico , la epilepsia resistente , la esclerosis múltiple y diversos trastornos de ansiedad ha suscitado un intenso interés científico. El sistema endocannabinoide emerge como un regulador clave de procesos fisiológicos, lo que explica su versatilidad de acción.

Aun así, la evidencia clínica necesita solidificarse con estudios más exhaustivos. La heterogeneidad legislativa complica el acceso igualitario a la investigación y la atención médica. De cara al futuro, se perfila la necesidad de una mayor colaboración internacional y la ejecución de ensayos clínicos cuidadosamente diseñados . Con ello, la comprensión mecanicista del cannabis y la personalización de los tratamientos basados ​​en cannabinoides podrían consolidarse como herramientas de alto valor en la medicina y la salud pública.

Referencias

1. Mechoulam R, Parker LA. El sistema endocannabinoide y el cerebro. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47.
   
   

2. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Caracterización molecular de un receptor periférico para cannabinoides. Nature. 1993;365(6441):61-65.
   
   

3. Iffland K, Grotenhermen F. Actualización sobre la seguridad y los efectos secundarios del cannabidiol: revisión de datos clínicos y estudios relevantes en animales. Cannabis Cannabinoid Res. 2017;2(1):139-154.
   
   

4. Pertwee RG. Farmacología de los cannabinoides: los primeros 66 años. Br J Pharmacol. 2006;147 Supl. 1 (Supl. 1) :S163-S171 .
   
   

5. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, et al. Cannabinoides para uso médico: Una revisión sistemática y un metaanálisis. JAMA. 2015;313(24):2456-2473.
   
   

6. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Ensayo de cannabidiol para las convulsiones resistentes a los medicamentos en el síndrome de Dravet. N Inglés J Med. 2017;376(21):2011-2020.
   
   

7. Stout SM, Cimino NM. Cannabinoides exógenos como sustratos, inhibidores e inductores de enzimas metabolizadoras de fármacos en humanos: Una revisión sistemática. Drug Metab Rev. 2014;46(1):86-95.